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[11109] スーテント効果無し(TOT) がんばるポン! - 2020/08/07(金) 21:25 -

初めて投稿します。
30代で、胃原発ジスト。手術で摘出。細胞分裂速度は高リスク、及び、腫瘍破裂していて、グリベック4錠服用開始。
4年目で再発。2度目の摘出手術。c-kit蛋白(-)に変異。薬使用せずに半年経過観察後、再々発。
胃のみの切除予定が、開腹手術で、胃から発生した腫瘍は十二指腸、大腸、膵臓に癒着しているのが判明。切除不能と判断され、そのまま閉腹。閉腹後、腹膜播種も併発。
手術後2週間でスーテント3カプセル服用開始。約3ヶ月服用しましたが腫瘍拡大(腫瘍径5→7センチ)でスーテント効果無しでした。医師からは、次は、スチバーガーかキイトルーダを考えていて、前回摘出した腫瘍の遺伝子検査結果待ちと。
切除不能状態の再々発ジスト、スチバーガー(又はキイトルーダ)効果に希望を託しています。
スチバーガー効果あった方、又は、キイトルーダの投与を受けられたことがある方、コメント頂けたら嬉しいです。
まだ、子供も小さく、あと10年は生きたい!
予後不良でも、何か希望が持てたらと思い、思い切って投稿しました。
よろしくお願いします。

[11110] 追記 がんばるポン! - 2020/08/07(金) 22:26 -

すみません、ちなみに、再発時の診断名は、野生型ジストでした。
野生型ジストの方で、治療受けておられる方、何か助言頂ければ嬉しいです。

[11111] スチバーガ服用中です カエル - 2020/08/08(土) 00:23 -

がんばるポンさんこんにちは,カエルと申します。

私もグリベック耐性後,スーテントがいまいちで,今はスチバーガを服用しています。
スーテントより効いたのですが,それでも一部耐性がでたので,先日放射線治療を受けたところです。私の主治医の先生はスチバーガ後もいろいろ考えてくださっています。まだまだいろいろ手はあるようです。

野生型とのことですが,7月のGISTERSのオンライン交流会のゲストの谷島さんという方も野生型で長く闘病されているとのことでした。

これからも頑張りましょう。
次のお薬が長く良く効くことを期待しましょう。

[11113] ありがとうございます がんばるポン! - 2020/08/08(土) 09:47 -

カエルさん。コメントありがとうございます。
スチバーガーに加え、放射線治療も受けられているのですね。私の主治医も、あの手この手を考えてくれています。放射線治療は選択肢になかったので、次の受診の際は聞いてみたいと思います。助言と情報はありがたいです!思い切って投稿して良かったです。
野生型ジストと言われて、検索しても???が深まるばかり、始めは主治医も腫瘍摘出できたので経過観察、と言って、半年でまさかの状態。落ち込んでいてもしょうがない!前向きに、まだまだ諦めずに、治療受けていきます。ありがとうございました!

[11117] 参考にして下さい。 Sunny北加 - 2020/08/08(土) 14:14 -

がんばるポンさん、

GIST歴25年、再発しグリベックと今はイマチニブ服用16年近くのシニアーです。

Wild Type GISTの増殖は穏やかだと読んでいましたが、ポンさんのポストを読み、ちょっと驚きです。
でもポンさんのゲノム解析が正確でなかったことも視野に入れなければと思う一人です。

以後はゲノム解析が100%正確でポンさんのGISTがいわゆるWild Type GISTだったとの仮定との私見です。
全てのGISTの10%前後がWild Typeと読んでいますが、近年になり、主にアメリカのNIH、National Institute of Healthの研究医により、他のゲノム変異が見つかっています。西田敏郎医の2017年の総合編
Therapeutic strategies for wild-type gastrointestinal stromal tumor: is it different from KIT or PDGFRA-mutated GISTs?
file:///C:/Users/Seishin/AppData/Local/Temp/tgh-02-92.pdf
のFigure 1に”Wild GIST"の分類が示されています。
このEditorial Reportの一節の翻訳です。「野生型GISTは通常、KIT遺伝子とPDGFRA遺伝子の両方に変異がないGISTとして定義されます(1,2,4)。 したがって、野生型GISTにはいくつかの異なるドライバー変異があり、コハク酸デヒドロゲナーゼ(SDH)欠損GIST、BRAF変異GIST、および神経線維腫症I型関連GIST(NF1-GIST)などの不均一なエンティティから構成されている可能性があります。 野生型GISTは成人GISTのほぼ10%を占める可能性があり、子供や青年に影響を与えるGISTでより一般的に見られる可能性があります。」

このリポートのTable 1にそれらの発生臓器、発生頻度、特性と治療薬と参照文献が示されています。このFigure 1の発生臓器(胃)と特性から私はポンさんのはSDHA, SDHB, SDHCまたはSDHDの変異のGISTである可能性が高いと思います。SDHA,B,CまたはD変異はゲノム解析でなく、GIST組織の染色テストで確認が可能だと記憶しています。治療薬には ”イマチニブは効かないだろう、対PDGFR薬はもしかしたら” と書かれていますが、PDGFRIがどの薬を名指しているか分かりません。

まだ日本では承認されていませんが、最近アメリカFDAにGIST治療第四線薬と承認された新薬、Ripretinib, ブランド名Qinlock, キンロックは効果範囲が広く、Wild Type GISTにも効くようです。Wild Type GISTの臨床効果の情報はまだ読んでいませんが、主にDeciphera社の研究者のリポート
Ripretinib (DCC-2618) Is a Switch Control Kinase Inhibitor of a Broad Spectrum of Oncogenic and Drug-Resistant KIT and PDGFRA Variants
http://nebula.wsimg.com/0ad030a54a42b027973fb4c66dedc481?AccessKeyId=1C8942E865D8375B35DD&disposition=0&alloworigin=1
にこの様に書かれています。”In vitro kinase inhibition studies demonstrate that ripretinib is a potent inhibitor of wild-type (WT) KIT and PDGFRA and oncogenic and drug-resistant variants (Table 1).”(Page 740.) 「試験管内のキナーゼ阻害テストで、リプレチニブが野生型(WT)キットおよびPDGFRAの発がん性および薬剤耐性変異体の強力な阻害剤であることを示しています(表1)」
そして、Page741の表にRiperitinibとイマチニブも含め他のTKI剤の色々のGIST細胞に対しての50%阻害する薬の濃度、IC50が示されています。この数値が小さければ小さいほど阻害効果が高い事を示します。IC50は、インビトロで50%の阻害に必要な薬物の濃度を表します。

この表の第一、第二コラムがWild Type GISTです。ポンさんのがWild Type GISTであれば多分第二コラムのFully Phosphorylated WT KITに入るのでしょうか。だとイマチニブも、スニチニブも多量でないと効かなく、レゴラフェニブが効く可能性があります。

長くなりました。これら文献を治療医に見せて、治療戦略を話して下さい。医師ではありませんが、比較的に安価なSDHA, SDHB, SDHCまたはSDHD変異の染色テストは必須だと思いす。また早い日本でのキンロック承認にて、ポンさんの治療に大いに希望をもってください。キンロックの副作用は比較的に軽いです。ちなみに西田先生は大阪に戻られたと読んでいます。

[11119] 勉強になりました! がんばるポン! - 2020/08/08(土) 22:27 -

Sunny北加様
文献のご紹介ありがとうございます!
今までの検査結果を振り返り、ご指摘の通り、遺伝子解析は不十分だったと思います。
2回目の摘出手術後の病理結果でc-kit(-)→c-kit遺伝子変異解析、その結果、「エクソン9、11に変異を認めない」でした。恐らく野生型ジスト。もう一つ遺伝子検査(PDGFRA遺伝子)があるが金額も高いし見送る。現段階でグリベックのような予防的な薬がないこと、何より腫瘍摘出出来たので経過観察となり、その結果が現在に至ります。ジストを甘くみていたなぁ、と反省。自力で野生型ジストを検索するには限界があり、もしかしたら、と希望を持ち思い切って投稿して本当に良かったです。仕事と子育て、これからの事を考えると不安で押し潰されそうになっていました。この文献が私の支えとなっています。本当にありがとうございます!
ちなみに、PDGFRA遺伝子については現在検査中です。
リプレチニブについては、色々検索していたらたどり着き、私も気になっていたので、次の診察時に医師に聞いてみたいと思っていました。
改めて、ありがとうございました。

[11121] 一部訂正です。 がんばるポン! - 2020/08/08(土) 23:34 -

Sunny北加様
もう一度、振り返り、思い出しました。後日、やはりお金かかっても遺伝子検査希望し、PDGFRAについて、「エクソン12,18は変異を認めない」という結果で、野生型ジスト確定。
すみません、色々、頭の中が整理できていませんでした。
今検査中なのは、他の遺伝子検査になりますね。
先ほどの文章、訂正いたします。

[11124] Exon17の可能性が高いかもしれません。 Sunny北加 - 2020/08/09(日) 11:23 -

がんばるポンさん、

PDGFRAでなかったとは重要な追加情報だと思います。
C-kitのExon9, 11に変異なし、PDGFRAにも変異なしとのゲノム解析結果が正確と信じて、だからWild Typeだはちょっと無理かもしれません。スライド画像を添付できないので、GISTが起こるC-kitのPrimary変異の可能性はASCO2014のポスターによるものを下に列記しました。
Exon 9 12%
Exon11 70%
Exon13 1%
Exon17 1% との事です。

次は2008年のリポートですが、同じほどのExon13,17の頻度が報告されています。
Clinicopathologic profile of gastrointestinal stromal tumors (GISTs) with primary KIT exon 13 or exon 17 mutations: a multicenter study on 54 cases
https://www.nature.com/articles/modpathol20082
”Based on our experience and published data, we conclude that the combined frequency of KIT exon 13 or exon 17 mutations among all GISTs is 1–2%.” 「私たちの経験と公開されたデータに基づいて、すべてのGISTにおけるKIT Exon13またはExon17変異の組み合わせた頻度は1〜2%であると結論付けています。」

Wild Type GISTそしてPDGFRAのGISTの増殖は比較的にスローです。ポンさんの「約3ヶ月服用しましたが腫瘍拡大(腫瘍径5→7センチ)でスーテント効果無しでした。」から私は増殖率の高いGISTだと思います。そしてスーテントが効かなかったと情報から、同じASCO2014のポスターによるとExon13のV654Aはスーテントが効く書かれていますが、ポンさんには効かなかったので、ポンさんのはExon17に絞られ、その可能性が高いと思います。このポスターによるとExon17 N822H/K, D820YそしてExon18 A829Pにレゴラフェニブが効くと書かれています。

治療医と良く相談してください。

[11125] ありがとうございます! がんばるポン! - 2020/08/09(日) 15:26 -

Sunny北加様
文献を読み込みました。Sunnyさんの病気を知ろうとする姿勢、ジストについての深い知識に感銘を受けました。同時に、私は今まで、ジストは原因不明だからと諦めていたこと、自分自身の病気の理解、病気を知ろうとする事から逃げていたと、反省です。
検査結果を報告書に書かれたまま転記し、わかりにくい内容だったにも関わらず、詳しく考察して頂き、本当に感謝です!(犯人を絞り込む推理小説を読んでいる気分になりました!)
今までは不安が大きかったのですが、今は希望の方が大きいです。一人ではない、同じ病気の方々が居て、それぞれが戦っていると思えると、こんなにも気持ちが救われるものなのですね。
主治医とよ〜く相談して、治療に臨みます!

[11126] GIST Exon13, 17の頻度と効く薬の画像 Sunny北加 - 2020/08/10(月) 00:03 -

がんばるポンさん、私の再発後に得たGIST知識で少しでもお助けできれば、大変うれしく思います。

私が貯め、参照したDr. TrentのASCO2014の画像はGIST掲示板には添付できないので、他の画像を探し、二つを紹介します。幸い両者とも全文が読めます。最初のは2009年のものなのでRegorafenibは入っていませんが、C-KitのPrimary GISTの頻度が示されています。
Resistance to Tyrosine Kinase Inhibitors in Gastrointestinal Stromal Tumors
https://clincancerres.aacrjournals.org/content/15/24/7510
スクロールダウンしてFigure 1を見てください。

二番目は2019年のイギリスのリポートです。
Complementary activity of tyrosine kinase inhibitors against secondary kit mutations in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumours
https://www.nature.com/articles/s41416-019-0389-6?platform=oscar&draft=collection#Fig3
スクロールダウンしてFigure 3を見てください。これにはExon13, 14, 17らがSecondary Mutationsと示され、それらの頻度が示され、治療薬の効果が赤(効かない)、緑(効く)で示されています。Exon13, 14, 17らの右に示されているのは、それらの遺伝子変異情報です。3桁の数字は遺伝子のCodon,コドンの番号で、最初のアルファベットは通常そのコドンのアミノ酸を示します。3桁数字の後に取り換えられたアミノ酸の略字が普通示されます。説明文のD816Vはコドン816は通常D,
Aspartic acid (symbol Asp or D)がV, Valine (symbol Val or V)に変異した事を示します。

もしかして、ポンさんのGISTがExon17であれば、殆どの変異にレゴラフェニブが効くようですから、多いに希望をもち、頑張ってください。




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