こんにちは。
先日、たくさんご質問させて頂いたSAKU
と申します。当時は大変ショックを受けており
皆様からの優しいお言葉で、
大変救われました。ありがとうございます。

主人も手術が終わり、体調も回復してきている
ところです。
本日病理検査の結果を聞きに行ったのですが、
SDH欠損GISTでほぼ確定だと言われました。
DOG-1 CD117（c-kit）CD34 陽性
desmin 陰性
ki-67標準率は高いところで25%である。
一部で腫瘍は露出し出血を伴っており腫瘍被膜の破談と考える。壊死は認めない。核分裂数は82/50

と記載があり、高リスクの中でも極悪なgist
だと言われました。
日本でも症例がないらしく、グリベッグが効かない
とのことで、本当に予後が不安です。
SDH欠損GISTだと診断された方、
詳しくわかる方どなたか効く薬や、
どのように治療しているか、教えて頂けたら嬉しいです。
症例がない分
どれだけ長く生きていられるか本当に心配でなりません
よろしくお願い致します。

SAKUさん、

ご主人、手術回復のようなりよりです。

SDH欠失ですか。私のは典型的なC-kit変異ですが、最近までGISTの10％ほどがC-kit、PDGFRaに変異が見つからなかったらワイルドタイプと呼ばれていたのですが、近年になりこれらの多くがSDH欠失が原因だと解りました。

SAKUさんのポストで”主人は2年で2cmでほんとに増大スピード” と読みましたが、その増大詳細を教えてもらえるでしょうか？例えば2019年11月に1.2�p、そして2021年1月に2.1�pとか。これら数値から腫瘍の倍増時間が算出できます。算出した数値を報告します。これは下のリポートを読み、重要と感じます。

SDH欠失GISTのリヴューと思われる2019年のリポートを見つけました。
Succinate Dehydrogenase–Deficient Gastrointestinal Stromal Tumors
https://meridian.allenpress.com/aplm/article/144/5/655/427450/Succinate-Dehydrogenase-Deficient-Gastrointestinal
幸いに全文が読めます。拾い読みし、特にTable 2を見て、私はちょっと安堵するものを見つけました。それらは：
１）Prognosis predicted by site, size, and mitotic rate　　ー　No　ー
「部位、サイズ、および有糸分裂率によって予測される予後」はSDH欠失のGISTには関係なし。
２）Clinical course of metastasis 　　 ー Indolent　ー
「転移の臨床経過」の”Indolent”は辞書では「怠惰」とでてきますが、「ゆっくり」です。

１）から82/50HPFなる核分裂像数はそれほど恐れる数値ではないかも。そして最初に聞いた2年前の腫瘍径そしてその後の経過が大切な情報になるかも知れません。

「現在の治療と予後」に「野生型GISTは緩徐な疾患であり、ほとんどの患者は疾患進行とともに生存します27。さまざまな研究により、生存期間の中央値は約10年と結論付けられています17,19。研究によると、現在の国立衛生研究所のGISTリスク層別化基準は、SDH変異GISTには適していない可能性があります。」と書かれています。貴方の治療医の　"高リスクの中でも極悪なgistだ”はちょっと勉強不足と感じますが。

「全体的な死亡率は低いにもかかわらず、病気の進行と再発が頻繁に発生します。 一般にチロシンキナーゼ阻害剤に反応するKIT変異GISTとは異なり、SDH変異GISTは、活性化するチロシンキナーゼ変異がないため、イマチニブへの反応が不十分です。手術は依然として非転移性WT-GISTの最も重要な治療法であり、全米総合がんネットワークによって推奨されています。」
「Ben-Ami et al30による2016年の研究では、チロシンキナーゼ阻害剤による以前の治療が失敗した後、切除不能なSDH欠損GIST患者のレゴラフェニブ（GIST三線薬）による無増悪生存期間の改善の可能性が指摘されました。」

良い情報部分をポストしましたが、コぺしGoogle翻訳で全文を勉強して下さい。

現在、アメリカの治験登録サイトにSDH欠損GIST対象の治験4本が登録されています。皆第二相のようですから、結論がでるのは相当先でしょう。

もうひとつ、GIST第４線薬とFDA承認を去年受けたQinlock, RipretinibがWild Type GISTに効く可能性があります。
Ripretinib (DCC-2618) Is a Switch Control KinaseInhibitor of a Broad Spectrum of Oncogenicand Drug-Resistant KIT and PDGFRA Variants
http://nebula.wsimg.com/0ad030a54a42b027973fb4c66dedc481?AccessKeyId=1C8942E865D8375B35DD&disposition=0&alloworigin=1

スクロールダウンして
”Ripretinib Is a Potent Inhibitor of Mutant KIT and PDGFRA Kinases In Vitro” の下に：
「インビトロ(試験皿内)キナーゼ阻害研究で、リプレチニブが野生型（WT）、KITおよびPDGFRAならびに発癌性および薬剤耐性変異体に強力な阻害剤であることを示しています（Table 1）。」
この表の"Fully Phosphorylated WT KIT”コロムの下に各種のキナーゼ阻害剤の効果が示されています。
Table 1のIC50 数値はガン細胞制御効果50％がでる薬濃度を示します。ですから少ない数値ほど薬効果がある事を示します。この表の数値によるとQinlockはレゴラフェニブ（GIST三線薬）の10分の１の薬濃度でKit WTの細胞を制御する能力があると示していると読み取れます。

現在アメリカではQinlock, RipretinibがGIST治療第二線薬との治験進行中です。これのClinicalTrial.gov治験登録を覗きましたが、Wild Type GIST患者さんは除外されていませんから、その効果が発表される可能性があります。この治験は2022年に終わります。

長くなりました。これらを読み、SDH欠失GIST治療法はまだまだ開発中です。SAKUさんご主人の治療戦略は患者思いでGISTに精通している医師に診てもらい、新治療法が見つかるまで頑張ることでしょうか。

すごく詳しく教えてくださりありがとうございます。
調べても全然症例が出てこず、グリベックも効かない
となるとどうしようか…ととても落ち込んでいました。
全部読ませて頂きました。

主人の腫瘍発覚は2020年11月の人間ドックで2cmでした。2年前の2018年11月の人間ドックでは何も言われずだったので多分見えない程小さかったか、無かったのだと思われます。2年で2cmの腫瘍になっていたということです。11月に2cm 2月末の手術でも約2cmでしたが、
16x16mm大と5x5mm大のふたコブ状となった結節を認める。結節は乳頭状に突出している
とあり、腫瘍が16mmのものと5mmのものがくっついてる形で、私が思うには5mmの方はこの発覚から手術までの3ヶ月で出来たのではないかと思っています。

主治医は外科の先生でGISTもあまり知らないようでして、SDH欠損GISTも初めて聞いたと言っていました。病理の先生の結果をそのまま告げると言った感じでした。。23日に今後どうするか決まるのですが、多分転移再発予防としてスチバーガの投与が始まるのではないかと思っています。キンロックという薬もあるのですね！2022年となると来年ですか…！SDH欠損 GISTにも効くという結果が出ればいいなと思います。
教えてくださりありがとうございます。
教えて頂けること、大変感謝しています。

SAKUさん、
腫瘍径の経過情報ありがとう。
私のニックネームで推測できると思いますが、私は南加から北加、北カリフォルニアに戻ってきた引退エンジニアーです。日本の人間ドックはネットで調べ、X-線での腫瘍発覚だと思います。CTでもMRIでも内臓の腫瘍は1�p近くにならないと確認できません。X-線も同じか劣ると思います。だと2018年11月では1�pほどまで増殖していると考えられます。だと丁度2年間に1�pから2�pに増大したと予想できるでしょう。また2年前に1�pまで大きくなっていなく０に近く0.1�pである可能性もあります。

私が導出した方程式ですが、腫瘍が類型を維持していれば腫瘍細胞の倍増期間、Doubling Time, Pが腫瘍径とその間の時間を使い算出できます。これは
P = log2 ∆T / 3 (logｄ2-logｄ1) ≅ 0.1 ∆T / (logｄ2-logｄ1)。

SAKUさんのご主人の腫瘍径の経過情報から、∆T =730 days, ｄ2 = 2cm ですが もしもｄ1 = 1cmであれば腫瘍細胞倍増期間は
P =0.1 x 730 days/ (0.301- 0) = 73 days/0.301 = 243 days
もしかして、ｄ1 = 0.1cm だと
P =0.1 x 730 days/ (0.301- - 1.0) = 73 days/1.301 = 56.1 days になります。
信頼できるHarvard大の論文によるとGISTの腫瘍細胞倍増期間、Doubling timeは悪質で60日、遅いもので100日だと読みました。想像域内での計算は無意味になりそうですが、ご主人の腫瘍細胞分裂像数、Mitotic rateが異常的に高いですから、活発性の高いものとの保守的な治療が必要だと思います。

日本のGIST治療ガイドラインはもう2014年以降アップデートされていません。そのサイトに2015年の「GIST標準診断・治療のピットフォール〜押さえておきたい外科、内科、病理のポイント〜」
https://gist.jp/images/gist/shindan/update2015.pdf
の「胃GISTの特徴と病理診断上の注意点」にこのように書かれています。
「DH欠失型GISTはほぼ胃に限られ、粘膜下に多結節分葉状に増殖する。SDHを構成するサブユニットA、B、C、Dのいずれかの異常に伴って複合体全体が不安定化し、SDHB発現が消失するため1）、免疫染色ではSDHB陰性となるが、KITおよびDOG1は陽性を示す。ｃ-kitやPDGFRAの遺伝子変異は認められない。小児や若年成人に好発し、女性の発症が圧倒的に多く、孤在性、またはCarney-triadやCarney-Stratakis症候群に合併する場合がある。リンパ節転移が約50％と高頻度で認められるものの経過は緩徐であり、また転移や予後の予測におけるリスク分類に当てはまらず、イマチニブの有効性も低いことが知られている1）。SDHB免疫染色についてはイマチニブ無効例の抽出やリンパ節転移の予測において有用であるとの一定のコンセンサスは得られているものの、現時点では推奨には至っていない。」

アメリカのNCCN GISTガイドラインは新論文を反映し年数回アップデートされています。私は患者として登録しています。そのガイドラインのSDH部分をGoogle翻訳をし多少編集したものを下にコピーしました。
ーーーーー
GISTの約10％〜15％は、KITまたはPDGFRAに変異がありません。これらGISTの大部分は、succinate dehydrogenase（SDH）複合体の機能的不活性化を持っています。これは、IHC (ImmunoHistoChemistry, 免疫組織化学染色法)でSDHBの発現の欠如によって検出できます。 SDH複合体の不活性化は、突然変異またはエピジェネティックなサイレンシングに起因する可能性があります。 SDH発現を保持する少数のGISTには、代替ドライバー変異があります。
• 　代替ドライバー変異の検査は、KITまたはPDGFRA変異が陰性の腫瘍に適応されます。検査には、胃腫瘍に対するIHC染色テストによるSDHB欠損症の評価と、IHC染色テストによるSDHB欠損腫瘍に対するSDH変異検査が含まれます。さらに、標的療法の潜在的な同定のために、代替ドライバー変異（BRAF、NF1、NTRK、およびFGFR fusionsなど）の次世代シーケンシング（NGS）テストを実行する必要があります。
• 　SDH変異を伴うGISTは通常、若い人の胃で発生し、頻繁に転移し、リンパ節を伴う場合があり、通常はゆっくりと成長します。それらは通常イマチニブに耐性があります。 KITおよびPDGFRA変異がない場合、進行したGIST患者のサブセットのみがイマチニブの恩恵を受けますが、SDH欠損または代替ドライバー（NF1、BRAFなど）があることが知られている腫瘍はイマチニブの恩恵を受ける可能性は低い。 SDH欠損腫瘍は、スニチニブまたはレゴラフェニブによる治療の恩恵を受ける可能性があります。 SDH欠損GISTのすべての患者、およびNF1またはSDH変異を有するGISTの患者には、生殖細胞系列検査評価のための遺伝カウンセラーへの紹介が推奨されます。 SDH変異のある患者は傍神経節腫のリスクがあります。手術前に24時間尿検査を行うことをお勧めします（GIST-Cを参照）。

GIST-CのSDH関連：　リンパ節郭清は、リンパ節転移の発生率が低いため、通常は必要ありません。 ただし、既知のSDH欠損GISTまたは既知の転座関連GISTの患者では、病理学的に拡大したリンパ節の切除を検討する必要があります。
ーーーーー
SAKUさん、ご主人のGISTは極稀なGISTの中でも稀です。日本のGISTガイドラインはSDH欠損GISTについて2015年以降のアップデートなしですから、普通のサーコマ医でも最新情報を得ている可能性は低いと感じています。医師でないので治療サグジェスションは出来ませんが、GIST最新情報に詳しい、そして患者さん思いの医師に診てもらうのが非常に重要だと思います。SAKUさん、Gisters.Netに参加し、皆さんに聞きませんか？登録されている患者さんにワイルドタイプGISTの方もいます。よい医師の紹介を得る事も可能だと思います。

詳しくありがとうございます！
何度も読みました！
やはり当てはまることが多くSDH欠損GIST
でほぼ確定なのではと思っています。。
主治医からどのような治療法を提示されるか
わかりませんが、再発転移予防でスチバーガを服用
するか、何も服用せず、再発転移をすぐ発見できるようCTを定期的に撮るのどちらかを言われる気がしています。SDH欠損GISTと診断された方がどのような治療をされているのか知りたいですし、詳しいお医者さんも教えて頂けたら嬉しいので、参加させて頂きたいです！
どのようにして参加出来るのでしょうか…？

SAKUさん、
比較的に多くの文献を読み、また自分、他の人の治療ポストを読み、またガイドラインによると初期は3ケ月おきのＣＴと血液検査になるでしょう。悪性度を考慮し、再発防止対策とアジュヴァント薬治療になるかも知れません。アメリカのＮＣＣＮガイドラインに示されている「標的療法の潜在的な同定のために、代替ドライバー変異（BRAF、NF1、NTRK、およびFGFR fusionsなど）の次世代シーケンシング（NGS）テスト」をしてもらえたら最高でしょう。

私はGisters.netの古狸でして、登録方は覚えていませんが、この掲示板の下部の”☆GISTERS.netのご案内”ボタンをクリックし、�AGISTERS.net（無料版SNS）をクリックしてフォローし「申し込みフォーム」に書き込みすれば数日後に登録完成となると思います。試してください。

北加さん
教えてくださりありがとうございます。
無事登録できまして、同じSDH欠損GISTの方と
巡り会うことが出来ました。
お話も聞けてとても勉強になっています。

結果主人はやはりKIT PDGFRA変異なしの
SDH欠損GISTでした。グリベックは効かないとのことで、予防として飲む薬はないので今は何もせずに
経過観察となりました。
と同時に転院をしまして、がんセンター東病院の
内藤先生の初診の予約をしたところです。
転移再発はとても怖いですが、定期的な検診で早期に見つけてその都度対処していこうかと思います。
ここで同じ病気と戦っている方達に巡り会えて
本当に良かったです。
ありがとうございます！

SAKUさん、

ご丁寧なレスポンスありがとう。

Gisters.net登録そしてGISTに詳しい医師の予約確保、良かったですね。
定期的な検診はCTになるでしょう。Gisters.netにポストしましたが、内臓腫瘍は1�p近くまで増大しないと検出できないと読んでいます。

紹介した文献を読まれたと思いますが、SDH GISTは再発しやすく、またリンパ線などに転移が起こるとリポートされています。またスーテントが効いたとの数少ないリポート：
Molecular Subtypes of KIT/PDGFRA Wild-Type Gastrointestinal Stromal TumorsA Report From the National Institutes of Health Gastrointestinal Stromal Tumor Clinic　 July 2016
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2505359
によると「イマチニブで治療された49人の（SDH欠損GIST）患者のうち1人だけが反応（部分的）を示し、スニチニブで治療された患者38人のうち7人が客観的反応を示した（完全1人、部分的3人、3人混合）。」

Current Management of Succinate Dehydrogenase Deficient Gastrointestinal Stromal Tumors
Sept. 2019
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6903702/　　　に：
“However, deficiency of either SDH or FH leads to the accumulation of ---HIF1α in normoxic conditions. ---HIF1α activation supports increased angiogenesis and glycolysis, processes that enhance tumor growth.”　 「ただし、SDHまたはFHのいずれかが不足すると、正常酸素状態で---HIF1αが蓄積します。 ---HIF1αの活性化は、血管新生と解糖の増加、腫瘍の成長を促進するプロセスをサポートします。」と書かれています。これによるとSDH欠損GISTは血管新生を加速するようです。

また
"Sunitinib inhibits the ATP-binding domains of KIT and PDGFRA, a property shared with imatinib. Unlike imatinib, sunitinib also inhibits VEGFR, which leads to blockade of angiogenesis. Sunitinib has been shown to increase progression-free and overall survival in advanced non-KIT/PDGFRA-mutated GIST after imatinib failure, possibly due to these added anti-angiogenic properties ."　
「スニチニブは、イマチニブと共有する特性であるKITおよびPDGFRAのATP結合ドメインを阻害します。 イマチニブとは異なり、スニチニブはVEGFRも阻害し、血管新生の遮断につながります。 スニチニブは、おそらくこれらの抗血管新生特性により、イマチニブ障害後の進行した非KIT / PDGFRA変異GISTの無増悪生存期間および全生存期間を延ばすことだと示されています。」と書かれています。

これらによるとSDH欠損GIST細胞は血管新生を誘発させるようです。そしてスニチニブがSDH欠損GISTに効く理由はその抗癌作用より、対血管新生、anti-angiogenesis効果により腫瘍細胞に栄養分を遮断し増大を防ぎ、そして縮小も可能にすると解釈しました。

食料選択にて抗新血管形成、anti-angiogenesisを得てがんを克服できるとのYouTube、日本語版を見てください。
「がんが消滅する食品　ウィリアム・リー　ted日本語字幕」
https://www.youtube.com/watch?v=Z7efrr90QSg
このTED Talkの英語版はもう200万回以上見られています。

殆どの普通のGISTはアジュヴァントイマチニブで再発を抑えられています。SDH欠損GIST対象のスニチニブ服用は外科的に処分できない転移まで飲むなとあるリポートで読みました。その代わりにがん細胞が誘発する新血管形成を止め再発を抑えるAnti-angiogenesis食品選択をお勧めします。