3月にアドバイスを頂戴した上水と申します。グリベックが効かず腫瘍が増大したので600ｍｇに増量しましたが、やはりダメで手術を決断しました。手術前2週間休薬して19日手術予定でしたが、術前ＣＴ検査で2週間で大きさが5cｍから10ｃｍになり他に1.5CMと1ｃｍのが見つかり、外科の先生から「場所が離れているので全部取るには肝臓の3分の2切除が必要、且つ播種の危険があるのでリスクが大きく手術はしたくない、以前同様にグリベックを再開した方がいい。」と言われました。
　明日腫瘍内科の先生に緊急で面談の予定です。私は「休薬すれば増加することは想定内のことで、新たな2個はグリベックを再開すれば小さくなるだろうから、まずはグリベックが効かない大きい腫瘍を切除して欲しい」というつもりなのですが無謀でしょうか。
　手術しないとすると600ｍｇ服用になるようですが副作用がキツイので気が進みません。４月から600ｍｇ服用しましたが7月頃から急に腹水と胸水がたまりだるくてたまらなくなりました。今度は利尿剤も出るでしょうがあの気分はもう思い出したくありません。今は休薬のおかげで体重も戻りすこぶる快調なので、切れるところはすっぱりやって欲しい、という心境です。
どうすべきか迷っています、教えてください。
もちろん納得できなければセカンドオピニオンもお願いするつもりです。
　ただこの増殖の速さは先生方も戸惑っているようです。

私の母はスーテントを飲んでます。お金はかかりますが、初めて薬で効いている様な気がします。グリペックが効かなければスーテントしかないと思います。手術に関しては全部取れないのであれば、あまりおすすめしません。しかし、判断はあなたがする事だと思います。

上水さん、私の記憶ではアメリカのGIST先端治療医G. Demetri等は副作用に耐えられるかぎり手術の前日までグリベック服用、そして手術後出来る限り早く再服用を勧めています。（参照サイトを探す時間がなくすみません。）

手術の件ですが、1.5cmと1.0cm腫瘍の増殖経過が判りませんが、休薬2週間で大きさが5cｍから 10ｃｍに増大していることはグリベック服用中より相当の高い増殖量だったと判断してよいでしょうか。東京中野の発行社まで歩き取り寄せた消化器外科2006-2をざっと見ましたが、神田達夫氏等の“イマチニブ耐性GISTの治療作戦”に私が読んだリポートと同じような文章を見つけました。その一部を下にコッピーしました。

｢二次耐性の原因は1. KIT遺伝子のATP結合領域の点異変、2. KIT遺伝子の増幅や欠点、　3. PDGFRαなど他のキナーゼへの活性化に変換、 4. 多剤耐性遺伝子などによる細胞内薬物濃度の低下などがあげられている。特にKIT 遺伝子に点異変が新たに加わることによって生じる二次耐性は耐性腫瘍の約半数に認められ、二次耐性腫瘍に特徴的な変化である。….耐性のメカニズムはまだ十分に理解されているとはいえない。｣

他の英文リポートなどを読み、上に書かれている私の解釈は「GIST腫瘍細胞増殖中にKIT遺伝子が新しい突然変異をおこし (1. – 3.)、新しく突然変異したGIST腫瘍細胞はグリベックの増殖抑制効果が低くなる」を二次耐性と呼ばれている。（私見ですが腫瘍細胞増殖度が高ければ高いほど、新しい突然変異の可能性が高くなる。）４．は上水さんが600mgに服用をふやした理由でしよう。

上記ではっきり読み取れませんが私の記憶では、一患者内で複数の突然変異を見つけたと複数のリポートを読みました (C. Antonescu等) 。また一患者内にグリベックの効くGIST腫瘍と耐性を示すGIST腫瘍の存在も見つけたとも読んだ記憶があります。

ですから、上水さんの治療意見に私は賛同します。よく治療医と相談してください。早くセカンドオピニオンを得ることをお勧めします。

　現状、600ｍｇ増量でも効果がなかったことから、医者が言われているグリベック600ｍｇ継続に意味があるのでしょうか？疑問です。一旦、腹にメスを入れるからには、取り除ける腫瘍は、すべて取り除くことが最良なのでしょうが、ここは、上水さんが言われている通り、グリベックが効かない10cmの腫瘍のみでも取り除くべきではないかと個人的には思います。残りの腫瘍には、グリベック効果が期待できるかもしれません。セカンドオピニオンにより、別の外科医であれば、播種の危険性も防いでくれる可能性も探したいです。スーテントも試したいところですが、グリベック継続方針には、不安を感じました。腫瘍の数や発生部位が同じ境遇ですので、私も、グリベックが効かなくなった場合に、どうするのかを主治医に尋ねたり、セカンドオピニオンをしましたが、すべて処置、耐性腫瘍のみ処置、と意見は異なっていました。なかなか、自分で判断することは困難ですので、幾つかの治療選択肢と発生リスクは医者より示して欲しいです。命を左右することになりますので、行えることは、すべて、行いたい。

上水さん、GIST100 Questions & Answers の81番「腫瘍が増殖したら、私は現在の標的治療を中止すべきですか？　私の全ての腫瘍が一度に耐性になるのでしょうか？」の答えの一部を私なりに翻訳しました。参考にして下さい。

「ガン細胞は遺伝的に不安定なので、時間とともに少数のGIST細胞は他の腫瘍細胞から独立した異常を獲得することがあります。この場合、薬は元の腫瘍をコントロールするが新しく異常獲得した腫瘍細胞の増殖抑制は弱化または無効になる可能性があり、全体的に耐性を示していると診断される原因になることがありえます。的確な耐性療法をすることなく薬治療を中止することは、体内全てのGIST細胞を急成長させる事になるでしょう。この場合、部分的な薬剤耐性か部分的な進行かもしれないGISTが体内広範囲的に進行するGISTになるでしょう。」

下に原文をコッピーしました。

Question 81: Should I discontinue the current targeted therapy if my tumor has grown? Will all of my tumors become resistant at once?

Because cancer cells are genetically unstable, over time, a few GIST cells in your body can gain additional abnormalities independently from the other GIST cells. This can cause one tumor to become resistant while your drug still controls others. Stopping therapy entirely without using an alternative therapy allows all of the GIST cells in your body to grow aggressively. In this case, what might have been a partial drug resistance and limited disease progression can become widespread progression.

うっかり2639に書き込んでしまいました。
すみません。

上水の妻です。主人は結局　薬ではどうにもならないであろうと思われる10cm大の腫瘍だけを切除する減量手術を施していただき入院中です。CTで確認できていた１�p大の腫瘍は　周辺にそして腹膜にも播種が見られたとのことで残念ながらそのまま残り　今後はスーテントで頑張りましょうと言うことでした。播種があったとのことを聞いたときには　ただもう愕然とするばかりでしたが　皆さんの過去の掲示板を読ませていただいているうちに　諦めてはいけない、私が行動しなければと思い不慣れながらホ−ムページの情報を探して行こうと思っています。またいろいろお聞きする事があると思いますが　どうぞよろしくお願いいたします。